据统计，全世界有4.2亿左右人患有皮肤病，其中，我国约有1.5亿皮肤病患者。患者数量还将持续增长，且年龄日趋年轻化。并且，由于皮肤病病情反复，患者拖延病情，治疗费用高等原因，给患者康复带来极大不利，患者的个性化治疗迫在眉睫。

        今天给大家说说皮肤病的基因研究和精准医学治疗。

        截至2018年12月，美国NIH全基因组关联分析权威数据库，共收录了1995个疾病或性状的易感基因研究成果。也就是说，肿瘤、自身免疫性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病等，以及肥胖、身高、肤色、骨密度、血脂等与人类生命密切相关的疾病或性状的易感基因被陆续揭示，而这样的成就离不开全基因组关联研究（GWAS）的卓越表现。

什么是GWAS？

        基因组测序是实现精准医学的主要任务之一，基因组学发现的疾病靶标，有利于指导疾病的遗传咨询、产前诊断、疾病预测和风险评估等。因为有了GWAS，精准医学的概念才诞生并发展起来。那么什么是GWAS？

（图片来源于网络）

        其实，在关联研究方法提出以前，人们主要利用连锁研究方法开展对复杂疾病/性状遗传易感性研究，发现了一些疾病和性状的易感基因。但由于复杂疾病/性状具有明显的遗传异质性、表型复杂性等特点，使得以家系为基础的“全基因组连锁研究”的应用受到了限制。

转机发生在1996年。

        1996年，Risch和Merikangas的研究显示，在常见疾病的遗传学研究中，关联研究较连锁研究有更高的效力，并由此提出全基因组关联研究（GWAS）的概念。

        全基因组关联研究（GWAS）是基于“常见疾病，常见变异”的假设，其基本原理是：在一定人群中选择病例组和对照组，比较全基因组范围内所有单核苷酸多态性（SNP）位点的等位基因，或者基因型频率在病例组与对照组间的差异。如果某个SNP位点的等位基因或基因型，在病例组中出现的频率明显高于或低于对照组，则认为该位点与疾病间存在关联性。之后根据该位点在基因组中的位置和连锁不平衡关系，推测可能的疾病易感基因。

        我国的GWAS研究主要集中在近10年

        GWAS是目前科学界公认的最为有效的搜寻重大疾病易感基因的研究方法。截至2018年10月，国际上利用GWAS方法，已经在约300种疾病/性状中成功发现约44880个遗传易感位点或SNP，极大地推进了人类疾病遗传学研究进程。

（图片来源于网络）

        我国在GWAS研究领域起步较晚，但近年来发展势头迅猛，已取得很多进展。当前，我国学者对常见心血管疾病、代谢性疾病、神经与精神性疾病、皮肤病、自身免疫系统疾病以及肿瘤等一直受到广泛关注的复杂疾病展开研究，发现多个与疾病相关的易感位点，为这些常见疾病高危人群的预警、早期诊断、个体化预防和治疗以及新型高效药物的筛选提供了理论依据和分子靶标。

        2009年，张学军团队在国内率先开展银屑病大样本量GWAS研究，首次发现银屑病易感基因。全面而系统的GWAS研究为中国人群疾病和性状积累了宝贵的基因组学原始数据，对这些数据的深入挖掘，可以进一步发现疾病/性状的遗传学发生机制。通过开展跨种族银屑病Meta分析，发现更多新的易感基因，涉及多个信号通路，极大地丰富了疾病发病机制。

（张学军教授）

来具体聊一聊GWAS在皮肤病领域的研究

银屑病

        变异基因有人种差异。研究人员对中国汉族人群、维吾尔族人群以及德国人群和美国人群等28712例样本及254个核心家系开展的Meta分析，发现中国人群6个银屑病易感基因，确证欧洲人群易感基因，发现I型银屑病特异性分子标记。联合中国、美国、新加坡等多种族人群对照，发现4个银屑病易感基因。随着新一代测序技术的发展，发现7个编码变异与银屑病发病相关。这些编码变异直接改变蛋白结构和功能，阐释银屑病发病机制中遗传因素贡献的复杂性，构建了中国人群银屑病及正常对照常见、低频和罕见变异数据库，为银屑病及其他疾病遗传学后续研究提供了参考数据集，拓展疾病基因组变异研究的思路和策略。

（图片来源于网络）

系统性红斑狼疮

        多因素共同参与发病。全基因组关联研究发现2个HLA基因变异，以及14个易感基因与SLE 发病风险相关。新发现的基因组变异进一步揭示免疫复合物形成、Toll样受体功能改变和1型干扰素产物、淋巴细胞中的免疫信号转导均参与系统性红斑狼疮发病。

白癜风

        被证实是自身免疫性疾病。全基因组关联研究发现2个HLA区域变异以及3个基因变异，且均与免疫密切相关。CCR6基因编码蛋白与其配体CCL20结合后，诱发免疫细胞的趋化作用，在皮肤及黏膜表面自平衡及炎症状态下发挥作用；ZMIZ1基因编码蛋白参与黑素细胞发育、调控及存活等的调控，其变异被证明与炎症性肠病关联，揭示白癜风并发炎症性肠病等自身免疫性疾病遗传学机制。这些基因异常表现介导白癜风发病，首次在国际上从遗传学角度揭示白癜风是自身免疫性疾病。

特异性皮炎

        中国患者关键变异已明确。通过对中国汉族人群和德国人群特异性皮炎（AD）病例和对照进行全基因组易感基因搜寻和验证，发现5个基因变异与AD相关。鉴于FLG基因突变在多个不同人群中被确证与AD易感性相关，其中国内最常见的变异为c.3321delA，揭示该变异是中国人群FLG基因与AD关联的关键致病变异。

麻风

        从基因突变阐释了发病机制。使用全基因组SNP分型芯片对中国人群706例麻风患者和1225例对照进行基因分型和独立样本的验证，发现7个麻风病的易感基因。上述易感基因均参与机体从识别到抗原递呈处理、细胞因子调节及免疫细胞转导等炎症和免疫过程，这些基因的变异与麻风发病机制密切相关。对深入了解麻风的发病机制将起到积极的推动作用，也为疾病预警、遗传咨询、临床医疗、新药开发等提供了科学依据。

        除上述进展外，GWAS在重新定义疾病分级方面也具有重要意义，通过鉴定疾病发生的分子遗传机制，快速推动了个性化药物研发和个体化用药的药物基因组学研究和应用发展。例如药疹的GWAS研究，鉴定出与药物副作用相关的遗传易感位点，在使用药物之前检测，可有效降低和阻止药疹的发生率，有利于个体化用药。

GWAS研究仍在按部就班地继续着

        最后需要指出的是，在疾病的发生过程中，可能涉及基因千变万化的过程，以及基因与基因、基因与环境之间相互作用等诸多因素的影响，导致GWAS研究现阶段的临床意义有限，对于阐明疾病遗传特征的作用较小，部分遗传关联仍难以解释，但GWAS研究仍需循序渐进地进行。

（文/安徽医科大学皮肤病研究所、复旦大学皮肤病研究所  孙良丹  张学军）