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  • 关节特异性DNA甲基化和转录组标记揭示类风湿关节炎的不同致病通路
  • 【发布时间:2017-03-09 15:30:49】  阅览:1482次  【关 闭】
  • 2016年1月10号,由Wei Wang团队在natures上发表了一篇名为《Joint-specific DNA methylation and transcriptomesignatures in rheumatoid arthritis identify distinct pathogenic processes》的文章,该研究特色在于使用无偏倚技术来对特异性关节位点的FLS(成纤维细胞样-滑膜细胞)进行表观遗传学标记和转录组定量分析,以揭示RA不同致病通路,便于药物治疗。

    首先:与以往研究相比,本次研究使用了大量的样本,从全关节置换手术患者中收集样本:19 RA和5 OA(FLS)—以往11RA,11OA(FLS),然后通过Infinium HumanMethylation450 BeadChip平台对(FLS) DNA甲基化进行全基因组分析:1:发现了2956个差异性甲基化位点,其中大部分位于基因启动子区域。2:差异性基因在31个通路中富集,并与以往报道的13个通路重叠。3:当把本次样本与以往样本组合(30RA∕16OA),使用分层聚类图和主成分分析法可将样本分成二组:发现在分层聚类图(a图)中的3个异常值RA11、OA14,OA15定位在 PCA图(b图)中RA和OA交集的边缘处。

    在同一种疾病的不同关节方面:(1):他们对12个RA膝关节FLS和10个髋关节FLS的甲基化做了Welch’s t-test检验,结果在膝关节FLS里总共发现了3739个DMLs(其中超甲基化2232个,低甲基化1507个)和含(超甲基化CpGs 285个,低甲基化CpGs210个,既超甲基化又低甲基化CpGs 5个)在内的总共500个DMGs;( 2):在OA膝∕髋关节FLS之间,共发现了6416个DMLs(其中3820个超甲基化,2596个低甲基化)存在于含814个DMGs(其中467超甲基化,336低甲基化和11个既有超甲基化又有低甲基化的DMLs)的启动子区域,并且在3739 RA膝∕髋DMLS中有2178个与OA膝∕髋DMLS重叠。

    他们还对5个髋关节和4个膝关节RA(FLS)系进行RNA-seq,发现了107个差异性表达基因,而与495个hyper- or hypo-DMGs相比,有10个基因重叠(SORBS2, HOXD3, LDLRAD4, EMB, HOXD10, HOXD9, HOXD-AS1, WNT5A, HOXB2, HAND2),这其中基因HOX和WNT是与发育相关。

    在同一种关节的不同疾病方面:(1):在RA∕OA膝关节FLS里:发现了9589DMLs和1275DMGs。(2):在两者在髋关节FLS中:发现了2172DMLs和373DMGs,(1)和(2)之间有1315RA∕OA DMLs重叠,这其中(1)中DMLs的87.9%,(2)中DMLs的80.6%与以往组合数据集的13577RA∕OA DMLs重叠。通过RA 膝∕髋差异和RA∕OA差异的比较,发现RA knee/hip DMLs的数量比RA/OA DMLs数量低72.4%。

    最后:在关节特异性生物学通路方面:他们在RA膝∕髋FLS之间发现11个差异性甲基化生物学通路,其中最有意义的就是IL-6信号通路JAK-STAT,通过qPCR对髋关节和膝关节中IL-6基因表达进行定量测定,对于同种疾病:他们发现在RA髋关节中IL-6表达是膝关节中的10.8倍,且在OA髋关节中IL-6表达也更高,对于不同疾病:RA比OA表达量高,这表明IL-6相关的机制可能区别髋关节和膝关节。然后对“JAK家族激酶在IL-6型细胞因子信号转导中的作用”途径进行The ingenuity pathway analysis,在髋∕膝关节之间发现了6个RA药物靶标基因(IL6,JAK1,JAK2,Tyk2,p38MAPK和ERK1∕2)存在潜在的差异性反应。这其中针对IL-6 和 JAKs靶标药物托珠单抗和托法替尼已经被批准用于RA。(撰稿:吴明顺、周伏圣)

     

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