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  • 皮肤科国际权威杂志Journal of Investigative Dermatology在线发表我
  • 【发布时间:2016-08-19 10:31:40】  阅览:1625次  【关 闭】
  • 安徽医科大学皮肤病研究所遗传学研究团队在国家重点实验室培育基金、教育部创新团队、国家自然科学基金重点项目等项目的资助下,最新银屑病全基因组DNA甲基化研究成果近日在线发表在皮肤科权威杂志Journal of Investigative Dermatology上。 
       银屑病是一类以界限清晰的红斑、银色鳞屑为主要表现的慢性免疫性皮肤病。因地理位置和种族差异不同,在世界范围内患病率差别较大,约为0.1-4%。既往研究显示其遗传度约为60-90%,然而当前基于DNA序列变异的研究仅能解释13%的疾病发生,提示表观学,环境因素,基因-基因相互作用等可能与疾病相关以DNA甲基化和组蛋白修饰为主的表观遗传学是人类基因组学中重要的调控因素,DNA甲基化能够部分解释DNA序列变异以外的疾病遗传度。DNA甲基化通过抑制转录因子与DNA序列的结合或者募集甲基化结合蛋白的方式控制基因的表达水平。甲基化结合蛋白与其他调控机制结合,如组蛋白乙酰化或去乙酰化,诱发染色体构象变化并控制基因的表达。DNA甲基化研究已在肿瘤等多种疾病和生物学通路中被广泛研究。 
       既往银屑病的DNA甲基化研究主要针对候选基因启动子和小样本量的全基因水平展开。候选基因研究如p15和p21蛋白启动子基因在银屑病组织中甲基化过低。全基因组甲基化分析病例对照研究发现一批与免疫、表皮分化复合体等疾病相关基因。然而既往研究存在样本量偏小,基因组覆盖度偏低,基因表达数据不完整等情况使得大量潜在位点或易感基因没有被发现。因此开展大范围的银屑病全基因组甲基化研究,整合高精度RNA表达数据将有助于发现疾病风险基因。 
       本课题采用IlluminaHuman450K芯片对114例银屑病患者皮损组织(PP),41例非皮损(PN),62例对照(NN)个体的皮肤组织DNA分析近450000个位点的CpG甲基化水平。甲基化差异分析采用Wilcox中位数秩和检验分析,并经Bonfferoni法校正多重检验。研究发现9个CpG 甲基化位点在I期 41对配对PP/PN,II期73例PP/62 NN分析中与银屑病密切相关,并在III期21例PP/24NN 阶段得到验证。进一步研究显示外周血单核细胞来源的DNA甲基化水平与银屑病无相关性,提示该批位点可能通过组织特异性方式作用于银屑病。该9个位点分别为cg20335425(S100A8)、cg19430423(CYP2S1)、cg13375463(AHDC1)、cg24216770(DLGAP4)、cg13086983(ECE1)、 cg26756782(SPIRE2), cg09468264(NA)、cg22724943(MAN1C1)和cg00288598(EIF2C2)。 
       为探索遗传因素对甲基化水平的影响,我们提取该9个位点基因组上下游500kb的遗传标记SNP,采用性别和主要基因组主成份分数(PCA1),以疾病状态作为协方差,构建广义线性模型评估SNP对甲基化的控制效应。我们没有发现SNP与甲基化关联(MethQTL),提示遗传因素对甲基化影响效应不明显。 整合DNA甲基化与基因表达数据,我们发现5个基因的基因表达与DNA甲基化负相关,CYP2S1(ρ = - 0.56,P = 3.40 × 10-6)、 ECE1(ρ= - 0.55,P = 8.02 × 10-6)、 EIF2C2(ρ= - 0.54,P = 1.07 × 10-5)、MAN1C1(ρ= - 0.4,P = 1.50 × 10-3) 和DLGAP4(ρ= - 0.42,P = 8.70 × 10-4),提示基因表达可能受到DNA甲基化以外其他多种因素的调控。 研究同时在钙结合蛋白100家族发现多个基因与银屑病有关,包括cg02331910(S100A13,PBonferroni = 2.47 × 10-4)、cg18348690(S100A10,PBonferroni = 2.08 × 10-3)、cg08823182 (S100A5,PBonferroni = 2.38 × 10-3)、(S100A9, PBonferroni = 1.57 × 10-6)、cg01431057(S100A8,PBonferroni = 7.86 × 10-6) 和(S100A7A,PBonferroni = 1.73 × 10-5)。以往报道显示银屑病与该家族基因密切相关,本研究显示S100A家族基因可能通过DNA甲基化方式影响银屑病的发生或发展。 
       本研究采用Illumina450甲基化芯片对银屑病及其正常对照皮肤组织开展全基因组关联分析,不仅展示皮肤组织全基因组甲基化图谱,同时证实9个位点与银屑病显著相关。本研究是在实验室前期GWAS研究的基础上对疾病发病机制、遗传调控模式、基因功能研究的延续,将为揭示银屑病的遗传学、基因功能学提供实验室数据,为银屑病药物靶点研发、疾病预防与诊疗提供新的视角。(撰稿:周伏圣)

    文章链接:http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022202X15003255
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